DONNÉES PROBANTES EN FAVEUR DES PRODUITS MÉDICINAUX À BASE DE CANNABINOÏDES

Oui. Dans la base de données ClinicalTrials.gov, le mot clé « cannabis » ou « cannabinoïde » ou « cannabidiol » ou « THC » comme traitement possible utilisée dans l’essai clinique donne lieu à près de 700 résultats, dont plus de 170 essais cliniques actifs (avec ou sans processus d’inclusion en cours) au 1er septembre 2021.² Cette recherche ne tient pas compte des essais cliniques menés pour évaluer l’intoxication, la dépendance, l’abus ou les troubles de l’usage associés aux produits médicinaux à base de cannabinoïdes. La plupart de ces essais cliniques sont parrainés par des organisations ou des établissements universitaires, certains par des entreprises. Les essais actifs couvrent un large éventail d’indications, notamment les troubles psychotiques, de nombreuses formes de douleur, l’anxiété, la schizophrénie, le VIH/SIDA et la dépression, mais également le potentiel de dépendance et les effets indésirables du cannabis médical.

À travers le monde, de multiples sociétés de lutte contre la douleur et organismes scientifiques ont émis des recommandations pour l’utilisation de produits médicinaux à base de cannabis dans le traitement de la douleur.⁶

En 2018, la Fédération européenne de la douleur (European Pain Federation, EFIC) a publié un exposé de position prévoyant l’utilisation de médicaments à base de cannabis comme traitement de troisième intention pour les douleurs neuropathiques chroniques. Pour toutes les autres douleurs chroniques (cancéreuses, non neuropathiques non cancéreuses), l’utilisation de médicaments à base de cannabis doit être considérée comme un essai thérapeutique individuel.⁶ Par ailleurs, les préparations de cannabis médical, comme les extraits et la fleur séchée, pourraient être utilisées lorsque les médicaments à base de cannabis ne fonctionnent pas.

L’ANSM reconnaît que l’utilisation du cannabis à des fins médicales est considérée comme pertinente pour les patients dans certaines situations cliniques et lorsque les traitements (médicamenteux ou non) disponibles pour la spasticité douloureuse de la sclérose en plaques sont insuffisants ou mal tolérés.¹

La Société Française d’Etude et Traitement de la Douleur (SFETD) n’a cependant pas encore émis de recommandations pour l’utilisation des cannabinoïdes dans les douleurs chroniques cancéreuses, les douleurs chroniques non cancéreuses, la spasticité dans la sclérose en plaques et la spasticité douloureuse. En 2020, elle a toutefois publié un document de synthèse sur la douleur neuropathique, dans lequel elle indique qu’il n’est pas possible de confirmer l’efficacité des cannabinoïdes (nabiximols transmuqueux, THC oral). Cependant, la SFETD indique que cela n’exclut pas leur efficacité sur des sous-groupes de patients ou des symptômes particuliers tels que les douleurs paroxystiques.⁷

La spasticité musculaire se produit chez jusqu’à 80% des patients atteints de SEP et constitue un trouble secondaire fréquent après une lésion de la moelle épinière.⁸ La spasticité est causée par des cytokines, des prostaglandines et des espèces réactives de l’oxygène qui modifient les voies neuronales, et conduisent à des fluctuations de la fonction du circuit moteur et du tonus musculaire. Il existe de nombreuses données prouvant que le système endocannabinoïde (SEC) est impliqué dans la régulation du tonus musculaire et que l’activation du SEC par des cannabinoïdes exogènes peut réduire la spasticité. Cet effet est médié par le récepteur CB₁, ce qui entraîne l’activation d’un canal K⁺, l’hyperpolarisation de la membrane neuronale et, enfin, une diminution de l’hyperexcitabilité des neurones.⁹

Le gouvernement français a autorisé l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) à délivrer une Autorisation de mise sur le marché pour les spécialités pharmaceutiques contenant du cannabis et ses dérivés cannabinoïdes en juin 2013.¹⁰

En mai 2014, l’ANSM a approuvé le Sativex^® pour le traitement des symptômes sévères de la sclérose en plaques.¹¹ Les données probantes générées par les essais cliniques ont montré un impact positif sur la spasticité dans la SEP. En effet, dans trois essais différents avec plus de 500 patients, le critère d’évaluation principal (réduction moyenne de la spasticité sur une échelle d’évaluation numérique) a été atteint, avec un bénéfice statistiquement significatif pour le nabiximols. L’efficacité a également été démontrée dans plusieurs études prospectives non interventionnelles en situation réelle.¹²

De plus, des préparations de cannabis médical ont également été étudiées dans le traitement de la spasticité associée à la SEP. Une solution orale de cannabis (contenant 2,5mg de Δ⁹-THC, 1,25mg de CBD et <5% d’autres cannabinoïdes), ou du Δ⁹-THC oral, a montré des preuves d’un effet significatif sur la spasticité et la douleur subjectives, rapportées par les patients, avec une amélioration de la spasticité.⁵ Ces résultats ont été observés dans une étude de traitement à long terme pour les deux préparations. Les données probantes disponibles dans les études cliniques suggèrent que le cannabis en fleurs séchées (données probantes limitées) et certains cannabinoïdes (dronabinol, nabiximols et solutions orales de THC/CBD) sont associés à une certaine amélioration des symptômes de la SEP, notamment la spasticité, les spasmes, la douleur, le sommeil et les symptômes associés au dysfonctionnement de la vessie. La même chose a été observée dans des études portant sur des patients atteints d’un traumatisme médullaire.⁵

Plusieurs sociétés médicales ont émis des recommandations pour l’utilisation des médicaments à base de cannabis pour la spasticité.

En 2020, l’Académie européenne de neurologie (European Academy of Neurology, EAN) a recommandé le nabiximols pour réduire la spasticité chez les patients atteints de SEP grave. Il s’agit d’une « forte recommandation » fondée sur des « données probantes de certitude modérée ». En outre, l’EAN a indiqué que d’autres produits disponibles sous forme de cannabis médical (par exemple, l’extrait de la plante Cannabis sativa) pourraient réduire la spasticité chez les patients atteints de SEP grave. Il s’agit d’une « faible recommandation » fondée sur des « données probantes de certitude modérée ».¹³

L’ANSM reconnaît que l’utilisation du cannabis à des fins médicales est considérée comme pertinente pour les patients dans certaines situations cliniques et lorsque les traitements disponibles pour la spasticité douloureuse de la sclérose en plaques sont insuffisants ou mal tolérés.¹

L’Association Française des Sclérosés en Plaques. (AFSEP) n’a cependant pas encore émis de recommandations pour l’utilisation des cannabinoïdes dans la spasticité de la sclérose en plaques et la spasticité douloureuse.¹⁴

La perte d’appétit sévère est un symptôme courant de nombreuses maladies chroniques et est fréquemment associée au cancer et au VIH/SIDA. Le cannabis est depuis longtemps associé à une amélioration de l’appétit, à une diminution des nausées et à une amélioration du goût des aliments. Nous savons maintenant que les cannabinoïdes endogènes comme l’anandamide augmentent l’appétit par leur action sur le récepteur CB₁. De cette manière, les cannabinoïdes augmentent le niveau de Neuropeptide Y dans l’hypothalamus, ce qui entraîne la stimulation de la protéine kinase activée par l’AMP, qui est directement responsable des processus d’alimentation.¹⁵ En outre, il est prouvé que l’anandamide agit comme un « signal de faim » dans les intestins. Ce signal est transmis au cerveau par le nerf vague. Plus récemment, certaines recherches ont montré que les cannabinoïdes influencent la ghréline, qui induit également l’appétit.¹⁵

Les données probantes disponibles provenant d’études cliniques chez l’humain suggèrent que le cannabis (données probantes limitées) et le dronabinol peuvent augmenter l’appétit et l’apport calorique et favoriser la prise de poids chez les patients atteints du VIH/SIDA. Les données probantes concernant le dronabinol sont mitigées et les effets sont modestes chez les patients atteints de cancer.⁵ Le dronabinol est disponible aux États-Unis comme médicament à base de cannabinoïdes et approuvé dans le traitement de l’anorexie associée à la perte de poids chez les patients atteints du SIDA et des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie chez les patients ne répondant pas suffisamment aux antiémétiques classiques. Il n’est pas encore disponible en France, malgré l’approbation du Sativex^® en 2014.¹¹

Par ailleurs, plusieurs études observationnelles menées chez des patients atteints de cancer ont été publiées récemment, montrant une amélioration de la stimulation de l’appétit grâce à des préparations de cannabis médical, principalement à base de fleur séchée.⁵

Malheureusement, il n’existe pas encore de directives qui recommandent fortement l’utilisation de produits médicinaux à base de cannabinoïdes pour traiter la perte d’appétit. En 2010, le Collectif européen de recherche sur les soins palliatifs (European Palliative Care Research Collaborative, EPCRC), a déterminé que les cannabinoïdes pouvaient augmenter l’appétit chez certains patients, mais que dans l’ensemble, il n’y avait pas suffisamment de données probantes pour soutenir leur utilisation (niveau de recommandation: négatif faible; consensus moyen 7).¹⁶ En 2017, la Société Européenne de Nutrition Clinique et Métabolisme (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN) a déterminé que le dronabinol (cannabinoïde synthétique) pouvait avoir le potentiel d’améliorer l’appétit chez les patients atteints d’anorexie cancéreuse. Cependant, les données probantes ont été jugées limitées et incohérentes, et l’ESPEN n’a donc pas été en mesure d’émettre une recommandation.¹⁷

Plusieurs sociétés médicales ont émis des recommandations pour l’utilisation de produits médicinaux à base de cannabis dans le traitement des nausées et des vomissements. En voici quelques exemples.

Aux États-Unis, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) considère l’usage des cannabinoïdes pour les patients atteints de NVIC réfractaires ou en crise.²⁴

L’ANSM reconnaît que l’utilisation du cannabis à des fins médicales est considérée comme pertinente pour les patients dans certaines situations cliniques et dans le cas de certains symptômes rebelles en oncologie liés au cancer ou à son traitement, tels que les nausées et les vomissements.¹

La Société Française du Cancer (SFC) n’a cependant pas encore émis de recommandations pour l’utilisation des cannabinoïdes chez les patients atteints de cancer.²⁰

De nombreuses pathologies peuvent perturber le sommeil, notamment la sclérose en plaques, la douleur cancéreuse, la douleur chronique non cancéreuse, la fibromyalgie et la maladie de Parkinson. Il est bien connu que le système endocannabinoïde (SEC) joue un rôle important dans le sommeil et la neurophysiologie du sommeil. Les données indiquent que l’activation du SEC maintient et/ou favorise l’état de sommeil dans le cycle veille-sommeil, et que cette activation implique le récepteur CB₁. Une activité accrue du SEC favorise le sommeil, tandis qu’une activité réduite du SEC entraîne des troubles du sommeil.²⁵

Les données suggèrent que le THC a un effet dose-dépendant sur le sommeil, par son action sur le récepteur CB₁. De faibles doses de THC semblent diminuer la latence d’endormissement, augmenter le sommeil lent profond et accroître la durée totale du sommeil, tandis que des doses élevées de THC semblent provoquer des troubles du sommeil. De même, le CBD joue un rôle dans le sommeil. De faibles doses de CBD augmentent l’éveil, tandis que de fortes doses de CBD ont un effet sédatif, avec une augmentation de la durée totale du sommeil et une diminution de la fréquence des réveils pendant la nuit.²⁵

Les troubles du sommeil ont été étudiés dans des essais avec des produits médicinaux à base de cannabis en tant que critères d’évaluation secondaires dans plusieurs pathologies. Un recueil de résultats d’essais cliniques avec le nabiximols (THC et CBD) dans la sclérose en plaques et la douleur chronique, réalisé par Russo et al en 2007, montre un bénéfice de traitement statistiquement significatif dans la qualité du sommeil, critère d’évaluation secondaire.²⁶ En outre, dans une étude de prolongation d’innocuité à long terme, comprenant une cohorte combinée de 287 patients atteints de douleur neuropathique centrale ou périphérique, environ 40% des patients prenant du nabiximols (THC et CBD) ont atteint une qualité de sommeil bonne à très bonne avec un maintien jusqu’à deux ans.

D’autres essais cliniques menés avec du cannabis médical sous forme de dronabinol, d’extraits oraux de cannabis (0,9 mg/ml de THC et 2,5 mg/ml de CBD) et de fleur séchée, ont également présenté des résultats positifs en termes de qualité du sommeil associée à diverses pathologies.⁵ Par ailleurs, plusieurs études observationnelles menées chez des patients atteints de cancer ont été publiées récemment, montrant une amélioration de la qualité du sommeil grâce à des préparations de cannabis médical, principalement à base de fleur séchée.⁵

Malheureusement, il n’existe pas encore de directives qui recommandent fortement l’utilisation de médicaments à base de cannabinoïdes pour traiter les troubles du sommeil.

Depuis de nombreuses années, la recherche démontre le rôle des cannabinoïdes dans l’épilepsie. Le système endocannabinoïde (SEC) régule l’excitabilité corticale, et certains chercheurs ont suggéré que les endocannabinoïdes pouvaient produire un effet stabilisateur sur l’équilibre entre les neurotransmetteurs excitateurs et inhibiteurs dans le SNC.²⁷ Dans le cas de l’épilepsie, des études révèlent une modification de l’expression des récepteurs CB₁ et DAGL dans l’hippocampe, ainsi que des changements dans les niveaux d’anandamide (endocannabinoïde).²⁸ Cela suggère que le SEC joue un rôle dans l’épilepsie. Au-delà du SEC, le cannabidiol (CBD) possède d’autres mécanismes anticonvulsivants qui semblent également impliqués dans l’épilepsie. Le CBD réduit l’hyperexcitabilité des neurones par la modulation de GPR₅₅ et TRPV₁, ainsi que la modulation de la signalisation médiée par l’adénosine par l’inhibition du captage cellulaire de l’adénosine via ENT-1.²⁸

En 2019, le cannabidiol (Epidyolex^®) a été approuvé par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour le traitement des crises chez les patients âgés de deux ans ou plus atteints du syndrome de Lennox-Gastaut et du syndrome de Dravet, en association avec le clobazam.²⁹ Il s’agit de deux formes d’épilepsie rares mais extrêmement débilitantes. L’approbation s’est fondée sur les résultats de quatre essais cliniques menés auprès de plus de 700 patients.²⁹ Le CBD s’est avéré plus efficace que le placebo pour réduire la fréquence des crises convulsives (tonico-cloniques, toniques, cloniques et atoniques) chez les patients atteints du syndrome de Dravet, et la fréquence des crises épileptiques chez les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut.

D’autres études (par exemple, des études ouvertes ou observationnelles de phase II) ont été menées chez des patients pédiatriques atteints d’épilepsie résistante aux médicaments avec des préparations de cannabidiol qui ont inclus une petite concentration de THC, à savoir 2 mg/ml de THC:100 mg/ml de CBD, 1:20 de THC:CBD ou 1:25 de THC:CBD, dans le but de montrer que les patients pouvaient bénéficier des propriétés antiépileptiques du THC en plus du CBD.^30-33 En général, ces études ont montré une bonne tolérance et ont ajouté aux données probantes que les cannabinoïdes ont un rôle dans le traitement des enfants atteints d’épilepsie non contrôlée.

Malheureusement, le cannabidiol n’ayant été approuvé que récemment pour l’épilepsie, il n’existe pas encore de directives recommandant fortement l’utilisation de produits médicinaux à base de cannabinoïdes pour traiter l’épilepsie.

Le système endocannabinoïde (SEC) joue un rôle important dans le contrôle des réponses émotionnelles, y compris le stress, l’anxiété et la peur. En cas de stress, l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est activé, ce qui provoque une cascade d’événements entraînant la libération de plusieurs hormones comme les glucocorticoïdes. Cela active un mécanisme de rétroaction négative pour aider à limiter l’hyperactivation. L’un des éléments de ce mécanisme fait intervenir le système endocannabinoïde (SEC) et le 2-AG, qui, en se liant au récepteur CB₁, module la libération de la corticolibérine (CRH), de l’adrénocorticotrophine (ACTH) et des glucocorticoïdes de l’hypothalamus.³⁴

L’activation des récepteurs CB₁ situés dans les terminaisons des axones glutamatergiques excitateurs inhibe la libération de glutamate et induit l’anxiolyse. Inversement, l’activation des récepteurs CB₁ situés dans les neurones GABAergiques inhibiteurs du cerveau antérieur limite le tonus inhibiteur du GABA et facilite l’anxiété.³⁴

Il a été démontré que le THC et le CBD exercent des effets anxiolytiques via différents mécanismes. Par exemple, à des doses plus faibles de THC, la stimulation des récepteurs CB₁ (probablement sur les neurones excitateurs) provoque une anxiolyse et une humeur euphorique, tandis qu’à des doses plus élevées de THC, la stimulation des récepteurs CB₁ (probablement sur les neurones inhibiteurs) provoque une anxiogenèse et une baisse de l’humeur. Le mécanisme anxiolytique du CBD n’est pas complètement clair, mais il n’est pas médié par les récepteurs CB₁. Ici, la cible proposée est le récepteur 5-HT_1A.³⁴

Malheureusement, il n’existe pas encore de directives qui recommandent fortement l’utilisation de médicaments à base de cannabinoïdes pour traiter l’anxiété.